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盘点胰腺癌最新疗法:细胞疗法、肿瘤治疗电场

时间:2018-09-08来源:杭州御和堂中医作者:御和堂中医点击:148

  8月16日,美国著名歌手Aretha Franklin(艾瑞莎富兰克林)因胰腺的神经内分泌肿瘤逝世,这一消息让人们再次关注到胰腺癌。《福布斯》杂志指出,与苹果创始人乔布斯一样,艾瑞莎富兰克林所患的神经内分泌肿瘤是一种罕见的胰腺癌。

  根据美国国家癌症研究所(NCI)的数据,每年有44,330名美国人死于胰腺癌。这是一种难以对抗的癌症,只有8.5%的患者能存活到五年。2015中国癌症统计数据显示,预计胰腺癌患者新增9万例,死亡人数为7.9万例;2017年胰腺癌发病率居男性肿瘤第6位,女性肿瘤第7位,有逐年递增的趋势。

  胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,约90%为起源于腺管上皮的导管腺癌。常见腹部疼痛、消瘦、乏力、厌食等症状,黄疸是胰头肿瘤的常见表征。目前至少有 50% 的胰腺癌患者伴有糖尿病。因胰腺癌死亡的患者中70%死于广泛转移性疾病,30%死亡时有转移性疾病。胰腺癌转移的主要部位为肝脏、腹部和肺。

  除非肿瘤在早期生长阶段通过手术切除,否则胰腺癌几乎无法治愈。肿瘤较小时手术切除提供最佳疗效。一旦肿瘤扩散,手术就不再适合。自从1996年第一种药物(吉西他滨)在美国被批准用于胰腺癌以来,临床药物开发和试验大量增加。

  对于多数晚期胰腺癌患者来说,他们的预后相对较差。目前临床的治疗标准是Gemzar(注射用盐酸吉西他滨)与Abraxane(白蛋白结合型紫杉醇)的药物组合,该组合疗法于2013年9月获得美国FDA批准。与吉西他滨单药相比,组合疗法使患者的平均生存时间增加了1.8个月(22% vs 38%),但这种药物组合的严重副作用也不小。

  另一种化疗方案是FOLFIRINOX[亚叶酸、氟尿嘧啶(5-FU)、伊立替康和奥沙利铂]的药物组合方案。2018年ASCO大会上,改良型FOLFIRINOX(mFOLFIRINOX)显示出延长胰腺癌患者生命长达20个月。与吉西他滨相比,mFOLFIRINOX组患者的中位无疾病生存期显著更高于吉西他滨组(12.8个月 vs 21.6个月)。在中位总生存期上,后者高出近20个月(35.0个月 vs 54.4个月)。在额外的生存收益之下,化疗带来的副作用也可控。

  2018年3月,外国媒体OncLive采访梅奥医学中心(Mayo Clinic)医学教授Tanios Bekaii-Saab时表示,目前胰腺癌主要的治疗方案可总结为:一线疗法使用吉西他滨(gemcitabine)联合白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)。当这种疗法失败时,患者会接受5-FU和伊立替康脂质体注射(Onivyde)的二线疗法。三线疗法通常是基于铂类药物的方法,如FOLFOX或顺铂等。

  除了化疗方案,放化疗(CRT)也是最常用的治疗方法,通常为卡培他滨加放疗的组合。然而,《美国医学学会》杂志上报道的3期临床试验指出,对于局部晚期、不能手术的胰腺癌患者来说,当不再对吉西他滨或吉西他滨联合厄洛替尼有反应后,患者接受CRT治疗或相同的化疗药物,CRT并不比单独化疗更有效。

  Bekaii-Saab分析目前正在使用的胰腺癌药物时指出,“在过去几年中,我们制定了新的策略来延长患者生存期。半数患者的生存期正在超越一年,25%患者的生存期可以超过两年。有患者带瘤存活了三年、四年,但生存五年的患者仍不到5%,超过五年的就少有耳闻了,所以我们需要做得更好。我们正走在最终将胰腺癌与主流癌症一样治疗效果的道路上。”

  对于胰腺癌患者,新疗法以及药物联合还会提供更多可能吗?下面总结了近几年胰腺癌治疗的最新进展:

  临床对于胰腺癌的遗传理解正在改变和进步,并且已经看到了一些新疗法成功。“对于微卫星不稳定性高(MSI-H)的癌症患者,免疫疗法效果最好,因此Keytruda(pembrolizumab,派姆单抗)被批准用于MSI-H癌症。而Keytruda对于一些MSI-H的胰腺癌患者也产生了不可思议的疗效,一名患者从该治疗中获得了完全缓解。”

  2018年7月30日,BioLineRx公司宣布扩大其与默沙东的免疫肿瘤学合作,以支持该公司的的BL-8040(CXCR4拮抗剂)与后者的PD-1抗体Keytruda联合治疗转移性胰腺癌患者的IIa期研究。扩展试验中,三联组合(BL-8040、KEYTRUDA联合化疗)专注于二线治疗胰腺癌患者,已向监管提交相关补充未见,计划于2018年第四季度开始试验。

  MSI-H的胰腺癌是一种罕见的胰腺癌。而对于具有BRCA1 / 2和PALB2突变和同源重组缺陷(HRD)的胰腺癌来说,铂类治疗和PARP抑制剂正在展现疗效。目前研究最多的三种PARP抑制剂为veliparib(维利帕尼)、olaparib(奥拉帕尼)和rucaparib(卢卡帕尼)。Veliparib似乎是最不具有效力的,很少见其在胰腺癌中的单药疗效报道;olaparib和rucaparib在难治性胰腺癌患者中则表现出单药活性。临床前研究发现,PARP抑制与BRCA基因突变之间的合成致死关系,随后包含携带BRCA种系基因突变的胰腺癌患者的临床2期试验进一步验证了olaparib的疗效。

  Bekaii-Saab并不相信单药PARP抑制剂会成为胰腺癌等恶性疾病的最终治疗药物,但它们会在维持阶段与其他药物组成最佳联合疗法。PARP抑制剂与基于伊立替康的药物组合,以及脂质体伊立替康或铂类药物联合,可能是一种很好的方法。

  由Halozyme Therapeutics开发的PEGPH20(聚乙二醇重组人透明质酸酶),它是靶向基质和透明质酸(HA)的药剂。HA通常会出现在人体内,与水结合而形成凝胶。但在胰腺肿瘤中,凝胶增多会增加肿瘤内部压力,压迫局部血管直至闭合。HA水平高的胰腺癌患者的预后会较差。而PEGPH20可以分解HA分子,降低肿瘤组织间的压力,以至于在血液中循环的化疗可渗透到肿瘤内,并最大限度地杀死肿瘤细胞。这是一个伟大的概念,看起来非常有前景。

  在一项Ⅱ期研究(HALO-109-202)中,研究者将晚期胰腺癌患者随机分配接受标准治疗(一线联合化疗),加或不加PEGPH20。根据药物的靶向目标、患者肿瘤中富含HA的水平进行分层分析后结果显示,在80例HA水平很高的肿瘤患者中,加入PEGPH20到化疗方案中,患者疾病进展平均延迟9.2个月;单纯化疗的疾病进展延迟5.2个月,晚期胰腺癌患者的无进展生存期延长了4个多月。

  Boston Biomedical公司开发的干细胞抑制剂napabucasin(BBI-608)似乎通过降低对胰腺癌细胞的化药增敏能力来抑制和杀死肿瘤。该药物是一种靶向STAT3的干细胞抑制剂,可以阻断STAT3驱动的基因转录和癌症干细胞的形成。癌症干细胞具有高致瘤性,与癌症的耐药、复发和转移有密切联系。美国FDA2016年11月批准napabucasin用于治疗胰腺癌。如果该药物联合化疗和吉西他滨、nab-紫杉醇或紫杉醇,似乎可以更有效地杀死胰腺癌细胞,并阻止它们恢复。

  2016年美国临床肿瘤学会年会发布napabucasin治疗转移性胰腺癌(NCT02231723)Ⅰb期数据。结果显示,napabucasin可以与吉西他滨和nab-PTX(纳米颗粒型白蛋白结合紫杉醇)联合使用,在转移性胰腺癌患者中显示出抗肿瘤活性的作用。在参与研究的37例患者中,57%的患者获得疾病可控期延长(24周)。

  PharmaCyte Biotech公司使用一种特有的Cell-in-a-Box细胞封装技术开发针对癌症和糖尿病的靶向细胞疗法。在胰腺癌治疗中,Cell-in-a-Box®技术可以基因工程化人类活细胞产生一种酶,这种酶可以将癌症治疗前药异环磷酰胺转化为杀死癌症细胞的形式。将可以产生这种酶的细胞胶囊植入患者肿瘤附近的血液中,然后以正常剂量的三分之一静脉给予癌症前药异环磷酰胺。异环磷酰胺的致癌代谢物具有短的半衰期,因此被认为对身体其他器官的附带损害很小甚至没有。

  一项早期的1/2期临床试验数据分析显示,与单独使用吉西他滨的历史数据相比,接受Cell-in-a-Box胶囊治疗患者的一年生存率是吉西他滨的两倍,中位生存期显著增加,且没有发现与治疗相关的副作用。而且在14例患者中,3例患者的晚期肿瘤尺寸减小到可以手术的程度。

  该公司已经成功完成了Cell-in-a-Box封装细胞在“手动复苏”后的稳定性研究,这些细胞将结合低剂量癌症前药异环磷酰胺用于治疗局部晚期、非转移性、不能手术的胰腺癌(LAPC)。

  Novocure公司开发的肿瘤治疗电场(Tumor Treating Fields)是一种独特的物理治疗方法,它使用调节到特定频率的交替电场来扰乱实体瘤细胞的细胞分裂。在细胞进行有丝分裂时,某些极性蛋白需要排列在细胞的特定位置,而交替电场可以扰乱这些极性蛋白的运动,从而让有丝分裂无法进行,起到杀伤肿瘤细胞的效果。

  该公司与US Oncology Research于今年8月联合宣布推进PANOVA-3临床3期试验。PANOVA-3将检测瘤治疗电场与蛋白结合型紫杉醇和吉西他滨这两种药物构成的组合疗法,在治疗无法切除的局部晚期胰腺癌患者时的疗效。

  7月30发表在《Oncogene》期刊上的一篇文章指出,二酚能够抑制胰腺癌细胞产生抗性的信号通路,从而进一步加强吉西他滨的疗效。

  当携带胰腺癌肿瘤的小鼠接受吉西他滨和二酚的组合疗法后,研究人员发现,组合疗法组小鼠的平均生存期(52.7天)几乎是安慰剂对照组小鼠(18.6天)的三倍。

  截止2018年7月7日,胰腺癌领域共有450项新药临床试验研究,临床早期研究占主导地位处于1期的有226项试验,处于2期的有194项试验,处于3期的有30项试验。自从2018年1月以来,胰腺癌新药的临床试验新增了73项,其中处于1期的有36项,处于2期的有27项,处于3期的有10项。对于胰腺癌这种罕见癌症的治疗进展,可能会令人沮丧地缓慢,但仍有希望。

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